医械生产回顾性确认及再确认监管关注点 -凯发k8网页登录

北京市药品监督管理局密云分局 裴 杰 焦彦超 王 欣

编者按：

确认是质量管理体系的重中之重。按照产品加工工艺、设备变更、工艺修订等均需通过确认的特点，确认分为前确认、同步确认、回顾性确认、再确认。本文继续上期医疗器械生产过程确认的话题，对回顾性确认、再确认及其监管关注点进行探讨。

回顾性确认监管关注点

回顾性确认指以历史数据的统计分析为基础的、旨在证实正式生产的工艺条件适用性的确认。当有充分的历史数据可以利用时，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。

回顾性确认的必要条件是：有至少充足的数据量作为样本，生产应当是连续的;检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析;记录中有明确的工艺条件(如输液器拉管工艺，如果没有设定的温度和注塑时间记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析,结果也不能用作回顾性确认);工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、净区级别、分析方法、生物控制等。

在实际监管过程中，企业往往会发现，随着时间的推移，某些过程需要通过回顾性确认加以认定。例如，企业通常在设备运行前进行了前确认，规定了一些设备耗材的更新周期，但是在实际运行中发现，某些周期参数可以更加优化。企业常常会问，究竟应该多长时间更换空调的高效过滤器、多长时间清洗初效过滤器，并且在满足要求的前提下最大地节约成本——其实，这些问题根据不同空调厂家滤材、企业空调使用频次、当地空气质量环境的不同而有不同的答案。通过长期运行，结合图表分析进行回顾性确认，往往就可以解决这些问题。还有，某些产品的灭菌参数选择(例如环氧乙烷灭菌的时间和加药量等参数)和产品的初始污染菌有很大关系，系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行中某些难以预料的“最差条件”，甚至可能导致“再确认”的制定或者实施。

再确认监管关注点

再确认系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种原材料经过确认并在使用一个阶段以后进行的，或为法律强制性(如标准规定周期确认，质量管理规范规定产品、设备、软件、工艺参数发生改变而进行确认)，或为旨在证实已确认状态没有发生漂移而进行的确认。再确认分为三种类型：强制性再确认、改变性再确认、定期再确认。

强制性再确认：列入国家标准、行业标准、企业注册标准的确认工作，标准中规定的型式和周期检验(如有些企业产品注册标准中规定，间隔一年再生产、产品重新注册等需型式检验)。

改变性再确认：在医疗器械生产过程中，由于各种原因，需要对设备、系统、材料以及管理、操作规程做某种变更，在有些情况下，这种变更可能对产品质量造成重要影响，所以需要进行确认，这种确认被称为改变性再确认。例如对于医用高分子材料制品相关质量标准的改变，注塑、挤塑工艺参数或工艺路线的变更，系统内重要设备的改变，组成的修改或批量的改变，日常检测表明存在影响产品质量的变迁迹象等，均需进行改变性再确认。此时，企业应根据运行和变更情况以及对产品质量影响的大小来确定再确认对象，并对原来的确认方案进行回顾和修订，以确定再确认的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再确认类似前确认，不同之处是再确认时有现成的确认资料可供参考。

定期再确认：有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全起着决定性作用(如一次性使用无菌医疗器械生产过程中的灭菌过程、监视和测量的计算机软件、空气净化系统、纯化水、注射用水系统等)，即使这类设备及规程没有变更，也应定期进行再确认，以防止漂移。

监管中发现，企业在再确认方面主要存在四方面问题：一是部分项目未进行再确认。对于强制性再确认项目，企业一般都能认真对待，能及时完成，但对于改变性和定期再确认项目，有些企业会有所疏忽或者根本没有进行再确认。如有关生产质量管理规范规定，“在产品、灭菌器、工艺参数等发生变化时是否对灭菌过程进行再确认”。然而，部分企业在产品种类、规格增加或变动时，不同产品混装灭菌时，未进行再确认。

二是部分企业对再确认的意义没有真正理解，只是在原确认方案上加一个“再”字便成了再确认方案，部分项目不符合实际，确认方案也缺乏可操作性，成了“刻舟求剑”。

三是内容不完善，主要问题是确认过程中的部分数据和分析内容归档不完整，确认文件中评价不准确、无建议等。《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准(试行)》第5402条(植入标准为6302条)规定，“过程的确认是否至少包括：评价计划的制定、评价的实施、评价的记录和评价的结论(或报告)”。

四是应付再确认现象时有发生。现场检查发现，有些企业对再确认存在敷衍了事或弄虚作假的行为。《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准(试行)》的检查项目中有三条关于再确认方面的条款，分别为5502、5601、6306(植入标准为6401、6802、7806)。但一些企业为了应付现场检查，只是临时编制了一些再确认材料，并没有认真开展再确认工作。

小 议

确认与再确认是质量管理规范检查内容，部分条款涉及重点检查项目(*项)。确认与再确认文件是企业有效实施规范要求的重要证据，这方面工作的好坏直接反映企业生产质量管理是否规范。因此，企业必须结合实际认定确认和再确认项目。

认真开展调查工作，这是开展好确认与再确认工作的必要条件。企业应高度重视再确认工作，如同初次确认一样，建议成立再确认机构和各项目确认小组，制定再确认计划。在此基础上，企业要按照相关要求做好调查，根据实际情况认真编制再确认方案，合理确定再确认项目，并根据再确认项目的不同选择不同的再确认方法。

做好确认与再确认数据分析、评估和总结工作。参与者要根据再确认方案的要求，严格按照标准开展工作，如实记录数据，确保数据的原始性、真实性、可靠性。组织者应按照标准对确认与再确认数据进行合理分析、评估，及时纠正偏差，对主要遗留问题及后果进行评估，并提出建设性意见和建议，最后做出确认与再确认结论，写出总结报告。